MS 636-651 arasında Arap fetihleri, Kadisiye ve Nihavend savaşlarıyla Sasani İmparatorluğu’nu yıktı. Mezopotamya’nın İslam egemenliğine geçişi, bölgenin siyasi ve kültürel yapısını dönüştürdü.
MÖ 63’te Roma’nın Seleukos İmparatorluğu’nu fethetmesi, Helenistik Mezopotamya’yı sona erdirdi. Bu çöküş, Parth fetihleri ve iç isyanlarla hızlandı, ancak kültürel mirası Roma’ya aktardı.
MÖ 612’de Med-Babil ittifakı, Ninova’yı fethederek Yeni Asur İmparatorluğu’nu yıktı. Bu çöküş, Mezopotamya’da Babil’in yükselişini başlattı ve bölgesel güç dengesini değiştirdi.